Leaky-Gut-Syndrom

Unter dem Leaky-Gut-Syndrom („leaky gut“, engl. für durchlässiger Darm) versteht man einen pathogenen Zustand, bei dem die normale Barrierefunktion des Darms gestört ist. Dieser Zustand führt in weiterer Folge dazu, dass Bakterien und Toxine in den Blutkreislauf gelangen, wodurch das Leaky-Gut-Syndrom als Mitursache für eine Vielzahl an chronischen Krankheiten gilt, u.a. Autoimmunerkrankungen, Migräne, Autismus und Allergien. Grundsätzlich ist das Leaky-Gut-Syndrom je nach Ausprägung gut therapierbar, wenn entsprechende Maßnahmen zur Abheilung der durchlässigen Darmschleimhaut eingeleitet werden.
 

Verschiedene Symptome sollen mit dem Leaky-Gut-Syndrom in Zusammenhang stehen, darunter gastrointestinale Beschwerden, wie Durchfall, Blähungen, aber auch Nahrungsmittelintoleranzen, verschiedene Erkrankungen der Haut und des Bewegungsapparates, wie Rheuma oder Arthritis. Darüber hinaus sollen auch Migräne, chronische Müdigkeit, rezidivierende Blaseninfekte, Asthma, Stimmungsschwankungen, depressiven Verstimmungen sowie Konzentrationsstörungen auf ein bestehendes Leaky-Gut-Syndrom zurückzuführen sein. Da die Erkrankung als gut therapierbar angesehen wird, kann es zu einem positiven Einfluss auf die mit ihr in Zusammenhang stehenden Krankheiten kommen, sobald die Regeneration der Darmschleimhaut eintritt.
 

Folgende Faktoren sollen ein Ungleichgewicht des Mikrobioms (Dysbiose) sowie die erhöhte Permeabilität der Darmschleimhaut begünstigen, darunter ungesunde Ernährungsgewohnheiten, Alkohol, Stress, Nahrungsmittelunverträglichkeiten, bestimmte Medikamente, aber auch bakterielle, parasiätere und virale Infektionen, sowie Infektionen mit Pilzen, aber auch Darmerkrankungen. Die Darmschleimhaut (Mukosa) agiert als Barriere zwischen dem Darminhalt und der Blutzirkulation und stellt sicher, dass nur Wasser und die in ihm gelösten Nährstoffe in den Blutkreislauf gelangen. Die äußerste Schicht bildet eine Schleimschicht (Mucus), welche diverse Pathogene daran hindert, in die tieferen Schichten der Mukosa einzudringen. Gleichzeitig mit dem Mucus wird auch das sekretorische Immunglobulin A (slgA) in das Innere des Darms abgesondert, welches Schadstoffe bindet, die anschließend mit dem Stuhl ausgeschieden werden können. Die Versorgung des Darms mit slgA ist somit ein direkter Indikator für das Funktionieren des Immunsystems und den Schutz der Mukosa. Auf dieser befindet sich die Darmflora, die mit ihren Millionen Darmbakterien und deren Diversität für den Aufbau und die Erhaltung der Schleimschicht verantwortlich ist. Damit diese Darmbarriere aufrecht erhalten werden kann, befinden sich zwischen den Epithelzellen der Darmschleimhaut sogenannten "Tight Junctions", welche diese miteinander verbinden. Die erhöhte Durchlässigkeit der Mukosa entsteht durch eine Fehlfunktion dieser Tight Junctions und dem damit verbundenen Eindringen unerwünschter Substanzen in den Blutkreislauf. Der Durchtritt dieser führt in weiterer Folge zur Überaktivierung des darmassoziierten Immunsystems, wodurch Entzündungsstoffe ausgeschüttet und Antikörper gegen die Fremdstoffe gebildet werden. Ein Vorgang, der das Leaky-Gut-Syndrom nicht nur in Verbindung mit der auftretenden Symptomatik, sondern auch mit der Entstehung von Allergien, Autoimmunerkrankungen und anderen Erkrankungen bringt.

Um ein Leaky-Gut-Syndrom zu diagnostizieren, stehen verschiedene Parameter zur Verfügung. In den letzten Jahren hat die Bestimmung von Zonulin als sensitives und spezifisches Testverfahren zur Detektion einer Schädigung der Tight Junctions immer mehr an Bedeutung gewonnen. Dabei handelt es sich um ein Protein, das für die Öffnung der Tight Junctions in der Darmschleimhaut verantwortlich ist und dadurch die Darmpermeabilität verstärken kann. Der bedeutende Zusammenhang von erhöhten Zonulinspiegeln und dem Auftreten von Autoimmunerkrankungen, wie multiple Sklerose, insulinabhängiger Diabetes und rheumatoide Arthritis, wird derzeit immer wieder diskutiert.

Der erhöhte Nachweis von Zellwandstrukturen gramnegativer Bakterien im Serum im Sinne einer Endotoxinämie hat sich ebenfalls als Marker einer gestörten Darmpermeabilität bewährt. Bei Endotoxinen (aufgrund ihrer molekularen Struktur auch als Lipopolysaccharide (LPS) bezeichnet) handelt es sich um hitzestabile Bestandteile der äußersten Zellwand gramnegativer Bakterien, welche nach dem Tod der Bakterienzelle freigesetzt werden. LPS aktivieren die Zellen des angeborenen Immunsystems, die wiederum proinflammatorische Botenstoffe freisetzen und dadurch Entzündungsreaktionen hervorrufen. Bei einer nicht intakten Darmbarriere kann es zu einer Zunahme von Endotoxinen im Blut und somit einer erhöhten Verfügbarkeit von immunologisch aktiven LPS im Organismus kommen.

Alpha-1-Antitrypsin wird als Proteaseinhibitor in der Leber, aber auch in geringem Umfang in der Darmschleimhaut gebildet. Erhöhte Werte an Alpha-1-Antitrypsin finden sich nicht nur bei enteralen Eiweißverlusten, sondern auch bei entzündlichen Darmschleimhautveränderungen. Zudem können auch Immunreaktionen gegen Nahrungsbestandteile sowie ein erhöhtes Vorkommen schleimhauttoxischer Metaboliten aus dem Stoffwechsel unerwünschter Keimspezies eine erhöhte Permeabilität und somit einen Anstieg von Alpha-1-Antitrypsin im Stuhl nach sich ziehen. Dieser Zustand ist mit einem zusätzlich erhöhten Risiko für die Sensibilisierung gegen Antigene aus dem Darmlumen (insbesondere Nahrungsantigene) verbunden.

Bei Laktulose und Mannitol handelt es sich um zwei Zucker, welche im Dünndarm nicht verstoffwechselt und somit in unterschiedlichen Mengen mit dem Urin ausgeschieden werden. Ist die Darmschleimhaut allerdings bereits permeabel, ändert sich die Resorptionsmenge dieser beiden Zuckerarten. Der Laktulose-Mannitolquotient gibt das Verhältnis der resorbierten Mengen dieser beiden Zucker an. Zur Diagnose eines Leaky-Gut-Syndroms wird dem nüchternen Patienten morgens eine Lösung aus Mannitol und Laktulose verabreicht, sein Urin über die anschließenden fünf Stunden gesammelt und auf die Resorptionsmenge der beiden Zuckerarten hin untersucht.

D-Arabinitol stellt als Stoffwechselprodukt pathogener Candidapilze einen sensitiven Marker zur Detektion eines übermäßigen intestinalen Hefewachstums dar. Es wird von verschiedenen Candidaarten (z.B. Candida albicans) während ihres Stoffwechsels produziert. Da sich Hefen bei nicht intakter Darmschleimhaut stark vermehren und eine Infektion verursachen können, ist bei erhöhten Werten von einer ausgeprägten Besiedlung des Dünndarms mit Candidapilzen und in weiterer Folge von einem Leaky-Gut-Syndrom auszugehen.

Das sekretorische Immunglobulin A wird in den Plasmazellen, die im Bereich der Lamina propria mucosae der Darmwand angesiedelt sind, gebildet. Zu seinen Hauptaufgaben zählen die Neutralisation und Abwehr von Antigenen, Erregern und Toxinen. Während bei erniedrigten sIgA-Werten von einer unzureichenden Stimulation des Darmimmunsystems und demnach von einer erhöhten Durchlässigkeit der Darmschleimhaut auszugehen ist, können erhöhte sIgA-Werte auf verstärkte Abwehrleistungen hinweisen.

Bei Calprotectin handelt es sich um ein Protein, das neutrophile Granulozyten bei u.a. Entzündungsreaktionen vermehrt bilden. Insbesondere bei entzündlichen Darmerkrankungen, wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, sind die Calprotectinwerte mitunter massiv erhöht. Der Darm von Personen mit instabilem mikroökologischem Milieu beinhaltet viele Mikroorganismen und Bakterien, die toxische Substanzen freisetzen. Diese spezifischen Substanzen regen die Granulozyten dazu an, in das Darmlumen einzuwandern, wo es zur Freisetzung von antimikrobiellen Substanzen wie Calprotectin kommt. Demnach hängt die Höhe des Calprotectinwertes mit der Anzahl der in das Darmlumen eingewanderten Granulozyten zusammen und spiegelt den Grad der Entzündungsaktivität wider.

Die Anwesenheit der Darmbakterien Akkermansia muciniphila und Faecalibacterium prausnitzii kann ebenfalls als Marker einer gesunden Darmschleimhaut dienen. Ist die Keimzahl der mukosaprotektiven Flora im optimalen Bereich, kann auf einen ausreichenden bzw. guten Schutz der intestinalen Mukosa durch Akkermansia muciniphila und Faecalibacterium prausnitzii geschlossen werden. Im Gegenzug dazu weisen verminderte Keimzahlen der beiden Bakterienspezies auf einen unzureichenden Schutz der intestinalen Mukosa hin. Um potentielle inflammatorische Vorgänge und eine erhöhte intestinale Permeabilität auszuschließen, ist allerdings die Untersuchung weiterer Parameter – wie der gesamten intestinalen Mikroflora, von Zonulin, α1-Antitrypsin, sIgA, Calprotectin und ggf. LPS – empfehlenswert.

Bei der Beta-Glukuronidase handelt es sich um ein Enzym, das unter anderem von Keimen, wie Clostridium sp., Escherichia coli, Peptostreptococcus sp. und Bacteroides sp., produziert wird. Für eine normale enterohepatische Rezirkulation von endogenen Verbindungen (Vitamin D, Schilddrüsenhormonen und Östrogenen) scheint ein bestimmtes Niveau an Beta-Glukuronidaseaktivität bedeutend zu sein. Eine Störung der Darmflora kann entweder eine verminderte oder eine erhöhte Bildung von Beta-Glukuronidase im Darm zur Folge haben. Die Einnahme von Breitspektrum-Antibiotika führt zur Unterdrückung der Darmflora, der Reduktion der Beta-Glukuronidaseaktivität und in weiterer Folge zur intestinalen Resorption dieser Verbindungen. Im Gegensatz dazu kann eine gesteigerte Beta-Glukuronidaseaktivität die erhöhte Reabsorption und somit unerwünscht hohe Blutspiegel von potentiell schädlichen Stoffen – wie Medikamente, Toxine und Steroidhormone – erwirken.
 

Eine Ernährungsumstellung mit temporärem Verzicht auf Lebensmittel, welche die Darmschleimhaut schädigen und reizen, ist entscheidend, um die Genesung eines Leaky-Gut-Syndroms einzuleiten. Lebensmittel, die Verbindungen enthalten, die die Permeabilität der Darmschleimhaut fördern, umfassen u.a. Getreide (auch Pseudogetreide), Milch und daraus hergestellte Produkte, Zucker, Hülsenfrüchte, Omega-6-reiche verarbeitete Pflanzenöle und verarbeitete Lebensmittel. Besonders empfindliche Menschen können ggf. zusätzlich von einem temporären Verzicht auf Eier, Gemüse aus der Familie der Nachtschattengewächse und Lebensmittel mit hohem Gehalt an FODMAPs (engl. Abkürzung für fermentierbare Oligo-, Di- und Monosaccharide sowie Polyole) profitieren. All dies sollte unter Aufsicht eines Arztes oder Ernährungstherapeuten erfolgen, um eine ausgewogene Ernährung während dieser Phase zu gewährleisten. Außerdem ist es wichtig sich ausgewogenen zu ernähren mit viel verschiedenfarbigem Gemüse, sowie Lebensmittel aufzunehmen, die Entzündungen entgegenwirken (z.B. Omega-3-Fettsäuren) und somit einen entscheidenden Beitrag dazu leisten, den beschädigten Darm zu heilen. 
 

Entzündungen der Darmschleimhaut bringen hohe gastroenterale Verluste an Elektrolyten und Spurenelementen mit sich. Aufgrund von Resorptionsstörungen kann zudem ein suboptimaler Vitaminstatus entstehen. Entzündliche Prozesse sowie die Wechselwirkung mit Medikamenten, die ein Ungleichgewicht in der Nährstoffbilanz herbeiführen können, verstärken den erhöhten Nährstoffbedarf zusätzlich. Die Mikronährstofftherapie stellt neben den oben genannten Faktoren eine wichtige Säule in der Behandlung eines Leaky-Gut-Syndroms dar. Zu den wichtigsten Mikronährstoffen mit positiven Effekten auf die intestinale Permeabilität zählen:

• Curcumin hat neben den antiinflammatorischen auch antioxidative Eigenschaften und zeigt gute Erfolge bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen. Das leuchtend gelbe Curcumin kann helfen, die Epithelstruktur des Darms wiederherzustellen und die Permeabilität des Darms zu verringern, besonders nach Darmverletzungen. Einige Studien deuten darauf hin, dass es Veränderungen in der Barrierefunktion entgegenwirken kann, die eine Westernstylediät verursacht.
   
• L-Glutamin spielt eine zentrale Rolle beim Aufbau und der Erhaltung von Zellsystemen und ist die derzeit bekannteste Verbindung zur Reduzierung der intestinalen Permeabilität. Die Mukosazellen des Dünndarms verstoffwechseln rund 70 % des aufgenommenen Glutamins, wodurch diese Aminosäure zu einem unentbehrlichen Nährstoff für die Aufrechterhaltung der intestinalen Permeabilität wird. Eine gezielte Glutaminsubstitution kann die Permeabilität der Darmschleimhaut reduzieren, zur Aufrechterhaltung der Darmbarriere beitragen und chronische Entzündungsprozesse lindern. Im Gegensatz dazu kann ein Mangel an L-Glutamin zur Schädigung der Darmbarriere und somit zur Störung der Darmfunktion führen. Im Tierversuch wurde die Wiederherstellung der Darmschleimhaut (gemessen in erhöhtem Darmmukosagewicht und vermehrter Mukosa-DNS) sowie die Verbesserung der Mikrovillihöhe und Kryptentiefe bereits beobachtet. Eine erhöhte intestinale Permeabilität und Schleimhautschäden im Magen-Darm-Trakt gehen häufig mit der regelmäßigen Einnahme von NSAID – wie Indometacin oder Diclofenac – einher. Die begleitende Supplementierung mit L-Glutamin, idealerweise 30 Minuten vor der Medikamenteneinnahme, kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern. Eine Studie aus dem Jahr 2004 zeigte die schützend Wirkung von L-Glutamin auf den Darm von 20 Patienten nach einer Bauchoperation. Dabei erhielten zehn Patienten eine Woche lang 30 g Glutamin pro Tag, die anderen zehn ein Placebopräparat. In der Placebogruppe sanken die Glutaminwerte im Serum gefolgt von einem positiven Leaky-Gut-Test. Der Lactulose-Mannitolquotient in der Placebogruppe war nicht nur viel höher als in der Glutamingruppe, die Glutamingruppe erholte sich auch wesentlich schneller von der Operation. Des Weiteren war die Körpertemperatur bei den Glutaminprobanden niedriger, die Herzwerte waren besser und die Zahl der Leukozyten war geringer. L-Glutamin sollte nicht länger als acht Wochen durchgehend eingenommen und danach eine mehrwöchige Pause eingelegt werden. 
   
• Bei der Entwicklung entzündlicher Magen-Darm-Erkrankungen spielt der Glutathionstatus ebenfalls eine wesentliche Rolle. Für die Aufrechterhaltung der Integrität und des Energiestoffwechsels der Dünndarmzellen ist Glutathion generell unentbehrlich. Die Aktivität der im Entzündungsgeschehen entstehenden Radikale perpetuiert den entzündlichen Prozess, was zu morphologischen Schleimhautveränderungen führen kann. Eine entsprechende orale Substitution von Glutathion und die dadurch verursachte Verbesserung der Glutathionversorgung kann diesen Vorgängen entgegenwirken.
   

• Ausgewählte Pflanzenextrakte und Mikronährstoffe weisen einen engen Bezug zur Darmschleimhaut auf und unterstützen dadurch die Rehabilitation der Mukosaintegrität. Die adstringierende Wirkung von Grüntee-Extrakt kann die Durchlässigkeit der Darmmukosa für Antigene verringern und das Eindringen von Antigenen und pathogenen Keimen verhindern. Zudem fungiert das enthaltene Epigallocatechin-3-gallat als starker Elektronendonator und agiert als wirkungsvolles Antioxidans im Entzündungsprozess.
   

• Akute Entzündungsvorgänge weisen oft einen hohen Gehalt an entzündungsfördernden und immunsuppressiven Eicosanoiden der 2er- und 4er-Serie auf, die aus Arachidonsäure gebildet werden. Eine erhöhte Zufuhr an Omega-3-Fettsäuren hemmt diesen Umwandlungsprozess. Es entstehen vermehrt antiinflammatorische Eicosanoide, die entzündliche Erkrankungen günstig beeinflussen. Da Omega-3-Fettsäuren protektiv wirken, wird vermutet, dass Omega-6-Fettsäuren das Risiko erhöhen. Der potenzielle Einsatz von Omega-3-Fettsäuren setzt an der Linderung von Entzündungssymptomen im Bereich des Gastrointestinaltrakts an.
   

• Bei fast allen entzündlichen Darmerkrankungen ist die Darmflora ebenfalls behandlungsbedürftig. Der Einsatz einer sinnvollen Kombination von probiotischen Darmbakterien-Stämmen in ausreichend hoher Konzentration zeigt gute klinische Evidenz.
   

• Quercetin bewirkt als Flavonoid strukturelle Veränderungen des Tight-Junction-Komplexes, was eine robustere Darmbarriere zur Folge hat. Tatsächlich zeigt die Forschung, dass Quercetin vor bekannten Störfaktoren der Darmschleimhaut – wie TNF-α, Indometacin und Wasserstoffperoxid – schützen kann, was möglicherweise auf die Aktivierung des Enzyms Proteinkinase-C-delta zurückgeht.
   
• Aktuelle Studien belegen, dass ein inadäquater Vitamin-D-Status nicht nur die Mortalität erhöht, sondern auch ein bedeutender ätiologischer Faktor bei der Pathogenese zahlreicher Erkrankungen ist. Dazu zählen laut aktuellen Studien entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Infektionen sowie kardiovaskuläre, onkologische und neurokognitive Erkrankungen. Vitamin D entfaltet seine physiologischen Effekte durch die Bindung an Vitamin-D-Rezeptoren. Bislang wurden diese in mehr als 36 Zellspezies gefunden.
   
• Mittlerweile ist bekannt, dass ein Mangel an Zink die Integrität der Darmbarriere beeinträchtigt, obwohl die Mechanismen lange Zeit nicht klar verstanden wurden. Mehrere Studien konnten belegen, dass Zink gezielt auf die Tight Junctions wirkt und dazu beiträgt, ihre Permeabilität zu regulieren. Darüber hinaus kann Zink die Auswirkungen von Stoffen ausgleichen, welche die Integrität der Barriere beeinträchtigen (z.B. proinflammatorische Zytokine). In der CACO-2-Zelllinie erhöhte die Zinksupplementierung den transepithelialen elektrischen Widerstand signifikant, d.h. die Barrierefunktion verbesserte sich.

Zusätzlich tragen Magnesium, Selen, Eisen, B-Vitamine, Folsäure und die Vitamine A, C und E zur Regeneration der Darmschleimhaut bei.