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Vorkommen und physiologische Effekte

Vorkommen in der Nahrung
Der Begriff Folsäure oder Folat umfasst rund 100 folsäurewirksame Substanzen. Abgeleitet vom lateinischen folium, das Blatt, ist Folsäure - diesem entsprechend - reichlich in grünen Pflanzen, insbesondere in dunkelgrünem Blattgemüse, enthalten. Zu guten Folsäurequellen zählen folglich Brokkoli, grüne Bohnen und Grünkohl genauso wie Spinat, Feldsalat oder Mangold. Des Weiteren liefern auch Vollkornprodukte, Spargel, Radieschen, Tomaten und Eigelb Folsäure. Besonders hohe Konzentrationen finden sich jedoch in Hefe, Weizenkeimen und -kleie sowie Geflügel- und Kalbsleber. Die Verfügbarkeit von Folsäure aus der Ernährung hängt von ihrer Form ab. In einer gemischten Ernährung liegt nur ca. ¼ der enthaltenen Folsäure in ihrer freien Form als Monoglutamat vor, das fast zur Gänze vollständig resorbiert werden kann. Bei Polyglutamat hingegen liegt die Absorptionsrate nur bei ca. 20 %. Es muss erst von spezifischen Hydrolasen im Gastrointestinaltrakt in Monoglutamate aufgespalten werden, bevor es aufgenommen werden kann - dessen Aktivität ist jedoch begrenzt. Im Durchschnitt kann damit gerechnet werden, dass ca. die Hälfte des Nahrungsfolats bioverfügbar ist. Ein weiterer Faktor, der in die Folsäureversorgung hineinspielt, ist die hohe Instabilität des B-Vitamins. Lagerung, aber insbesondere langes Erhitzen und Aufwärmen, setzen den Folsäuregehalt einer Mahlzeit stark herab. Auch der regelmäßige Konsum von Alkohol geht zu Lasten der Folsäureversorgung.
Physiologische Effekte
Homocysteinabbau	Die Vorstufe von Folsäure, das Coenzym Tetrahydrofolsäure (THF), ist direkt an der Methylierung von Homocystein zu Methionin beteiligt.
Zellwachstum	Wichtige Funktion bei der Zellerneuerung in Epithelien und bei der Neubildung von Zellen im Knochenmark.
Embryonalentwicklung	Beteiligung am embryonalen Neuralrohrverschluss.
Proteinstoffwechsel	Folsäure wirkt an der Synthese von Purinbasen mit, die für die Synthese von DNA notwendig ist.
Neurotransmitterstoffwechsel	Cofaktor der Serotoninsynthese

EFSA Health Claims

Health Claims		EFSA Opinion
Folsäure	Trägt zum Wachstum des mütterlichen Gewebes während der Schwangerschaft bei Trägt zu einer normalen Blutbildung bei Trägt zu einem normalen Homocysteinstoffwechsel bei Trägt zu einer normalen Funktion des Immunsystems bei Hat eine Funktion bei der Zellteilung Trägt zu einer normalen Aminosäurensynthese bei Trägt zu einer normalen psychischen Funktion bei Trägt zu einer Verringerung von Müdigkeit und Ermüdung bei

Referenzwerte

Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr D-A-CH
	Alter	Folsäure (µg/d)
Säuglinge (Monate)
	0-4	60
	4-12	80
Kinder (Jahre)
	1-4	120
	4-7	140
	7-10	180
	10-13	240
	13-15	300
Jugendliche/Erwachsene (Jahre)		Frauen	Männer
	15-19	300	300
	19-25	300	300
	25-51	300	300
	51-65	300	300
	> 65	300	300
Schwangere	550
Stillende	450
Erhöhter Bedarf	Schwangerschaft, Wachstum, Eisenmangel, Alkoholabusus, Rauchen, Malabsorption durch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Durchfall, bei Leber- und Nierenerkrankungen, verminderte Verfügbarkeit bei Vitamin-B₁₂-Mangel, durch Einnahme bestimmter Medikamente (Zytostatika, Antieptileptika, Antimalariamittel)
Besondere Risikogruppen für einen Mangel	Frauen mit Kinderwunsch
Hinweis	Eine detaillierte Übersicht über die Referenzwerte und die nutritiven Aspekte der Folsäurezufuhr bieten die Deutsche, Österreichische und Schweizer Gesellschaft für Ernährung.

Referenzwert laut Lebensmittelkennzeichnungsverordnung
(=100 % TB-Kennzeichnung auf Etikett)		200 µg
Sicherheit des Nährstoffes
UL	Langfristige tägliche Aufnahmemenge, bei der keine negativen Einflüsse auf die Gesundheit zu erwarten sind	1000 µg/d (laut EFSA)
NOAEL	Maximale Aufnahmedosis, die in Studien keine schädigenden Auswirkungen verursachte	1000 µg/d

Besondere Informationen

Folsäure - zentraler Mikronährstoff bei Zellwachstum und -teilung

Folsäure zählt zu den Vitaminen der B-Gruppe und ist an vielen Vorgängen im Organismus beteiligt. Wie Vitamin B₁₂ ist auch Folsäure für die Biosynthese von DNA und RNA notwendig und damit für alle Wachstums- und Zellteilungsvorgänge unabdingbar. Eine weitere Aufgabe von Folsäure liegt in der Methylierung von Homocystein zu Methionin und damit in der Kontrolle des Homocysteinspiegels (1). Obwohl sich Folsäure in zahlreichen tierischen und pflanzlichen Nahrungsmitteln findet, wird die Versorgungslage in allen Bevölkerungsgruppen als kritisch bewertet. So nehmen Frauen in Österreich im Durchschnitt nur 216 μg Folsäure pro Tag auf und Männer 197 μg - anstatt der erwünschten 300 μg (2). Ursache dafür ist die hohe Instabilität von Folsäure gegenüber exogenen Faktoren wie Hitze, Licht und Sauerstoff, weshalb es bei Lagerung und Zubereitung von Speisen zu erheblichen Verlusten kommt. Insbesondere durch Aufwärmen und langes Erhitzen reduziert sich der Folsäuregehalt einer Mahlzeit erheblich. Die Zubereitungsverluste belaufen sich im Mittel auf 35 % (3).

Unspezifische Symptome bei Folsäuremangelerkrankungen

In Europa und Nordamerika ist Folsäuremangel die am weitesten verbreitete Vitaminunterversorgung. Speziell bei Schwangeren, Stillenden und älteren Menschen ist eine ausreichende Versorgung häufig nicht sichergestellt. Da Folsäure wesentlich am Aufbau der DNA beteiligt ist, äußert sich ein Mangel in erster Linie an Geweben mit hohen Zellteilungsraten wie den blutbildenden Zellen des Knochenmarks (3). Bei einem Folsäuremangel kommt es zunächst zu unspezifischen Beschwerden wie Antriebslosigkeit, depressiven Verstimmungen und Schwäche. Erst nach mehreren Wochen können sich spezifische Symptome wie Wundheilungsstörungen, Depression und das Leitsymptom makrozytäre hyperchrome Anämie zeigen (4).

Erhöhter Homocysteinspiegel

Eine ungenügende Folsäureversorgung korreliert mit dem Auftreten von arteriosklerotischen Erkrankungen. Ein Mangel führt zu erhöhten Homocysteinwerten im Blut, was wiederum als unabhängiger Risikofaktor für das Entstehen von Arteriosklerose gilt. Eine optimale Folsäurezufuhr ist die wirksamste Methode, den Homocysteinspiegel zu senken (3). Ein um 25 % erniedrigter Homocysteingehalt führt statistischen Berechnungen zufolge zu 10 % weniger Herzerkrankungen und zu 20 % weniger Schlaganfällen (5).

Kritischer Nährstoff bei Kinderwunsch und in der (Früh-)Schwangerschaft

Besondere Bedeutung besitzt Folsäure in der Schwangerschaft, da sie für die Entwicklung des fetalen Nervensystems benötigt wird. Bei einer unzureichenden Zufuhr erhöht sich beim Kind das Risiko einer Schädigung des Neuralrohres (Spina bifida). Da sich das Neuralrohr bereits zwischen dem 21. und dem 27. Schwangerschaftstag schließt, also zu einem Zeitpunkt, wo die meisten Frauen noch nichts von ihrer Schwangerschaft bemerkt haben, wird allen Frauen im gebärfähigen Alter, vor allem aber jenen, die eine Schwangerschaft planen, eine Nahrungsergänzung mit Folsäure dringend empfohlen (3). Auch während der Schwangerschaft ist auf eine ausreichende Folsäurezufuhr zu achten. Mit 600 μg liegt der Bedarf fast doppelt so hoch wie bei Nicht-Schwangeren. Dieser Mehrbedarf wird durch die gesteigerte mütterliche Erythropoese, das Wachstum des Fetus und der Plazenta sowie durch einen erhöhten renalen Verlust begründet. Geringes Geburtsgewicht, Wachstumsstörungen, Knochenmarksveränderungen sowie neurologische Auffälligkeiten und der bereits erwähnte Neuralrohrdefekt werden mit einer unzureichenden Folsäureversorgung während der Schwangerschaft in Verbindung gebracht (3). Auch Missbildungen wie Lippen-Gaumen-Kieferspalten werden mit einem Folsäuremangel in der Frühschwangerschaft in Verbindung gebracht (6).

Folsäuremangel bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sind häufig von einem Folsäuremangel betroffen. Zudem besteht bei Colitis-ulcerosa- und Morbus-Crohn-Patienten ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome. Aufgrund der zentralen Rolle bei Chromosomreparaturprozessen und DNA-Herstellung wird Folsäuremangel als Risikofaktor in der Karzinogenese von kolorektalen, aber auch anderen Tumoren diskutiert (1). In einer aktuellen doppelblinden und placebokontrollierten Studie reduzierte die Einnahme von hoch dosierter Folsäure (5 mg/d) das Auftreten von Darmadenomen signifikant (7). Und auch in einer weiteren Studie konnte die mögliche präventive Wirkung gezeigt werden (8).

Medikamenteninteraktionen mit Folsäure

Arzneimittel und Mikronährstoffe verwenden im menschlichen Organismus bei der Resorption, Metabolisierung und Elimination die gleichen Stoffwechsel- und Transportwege. Bei der Einnahme von einem oder mehreren Arzneimitteln steigt das Risiko für Interaktionen zwischen Arzneimitteln und Mikronährstoffen, dazu zählt auch die Folsäure (9). Die Einnahme von Antiepileptika, ASS, Colestyramin, Diuretika, Furosemid, oralen Kontrazeptiva, Metformin, Pankreatin und Sulfasalazin kann die Folsäureresorption stören. Aminopterin, Cotrimoxazol, MTX, Pentamidin, Proguanil, Pyrimethamin, Triamteren, Trimethoprim und Tetroxoprim wirken zudem als Folsäureantagonisten (1) (9).

Labordiagnostik

Parameter	Substrat	Referenzwert	Beschreibung des Parameters/Methode
Folsäure im Blut	Serum/Plasma	2,0 - 17 µg/l grenzwertig <4	Nüchtern (12 h Nahrungskarenz). Werte im Serum spiegeln die Aufnahme in den letzten Stunden wider.
	Vollblut	250 - 1000 µg/l	Vollbluthämolysatparameter für Langzeitversorgungsstatus
Interpretation
Verminderte Werte		Erniedrigte Werte in Serum und Erythrozyten weisen auf einen manifesten Folsäuremangel hin.
Erhöhte Werte		Überdosierung von Folsäurepräparaten oder Multivitaminpräparaten.
Hinweis zu den Messergebnissen
Bestimmung der Erythrozytenfolsäure erfordert die vorherige Bestimmung des Hämatokritwerts. Medikamentenstörung: Bei Metotrexat- und Leukovorintherapie wegen Kreuzreaktion zum Bindungsprotein.

Nutrigenetik
Bestimmte Genstellen und deren Auswirkungen auf den Vitaminbedarf

Gen

rsNummer

Risiko SNP

Beschreibung

Empfohlene Nährstoffe

MTHFR

rs1801133

T

Die Transmethylierung durch dieses Enzym ist reduziert, der Bedarf an Folsäure und Vitamin B6 erhöht. Dieser SNP ist mit einem erhöhten Homocystein-Spiegel assoziiert. Vitamin B2 (Riboflavin) kann die Aktivität des MTHFR-Enzyms erhöhen, weshalb eine erhöhte Aufnahme empfohlen wird. Vitamin B6 und Folsäure sollten immer gemeinsam mit Vitamin B12 eingenommen werden (10)(11)(12)(13).

B₂, B₆, B₁₂ und Folsäure

MTR,
MTRR

rs1805087,
rs1801394

G

Die Transmethylierung dieses Enzyms ist reduziert. Eine reduzierte Synthese von Phosphatidylcholin und stärkere Abhängigkeit von Cholin ist mit diesem SNP assoziiert (14).

Folsäure, Methionin,
Cholin

Nutrigenetik und Krebs

Gen/miRNA	Vorgang	Aktivitätsänderung	Prävention	Nährstoff für Krebsprävention
P16, P14, und hMLH1	Methylierung	reduziert	Prävention für Darmkrebs	Folsäure

Mögliche Mangelsymptome

Auswirkung auf	Symptomatik
Allgemeinbefinden	Anorexie, Blässe, Depression, Schwäche, Vergesslichkeit
Embryonalentwicklung	Folsäuremangel während der Schwangerschaft erhöht das Risiko von Neuralrohrdefekten wie eine Spina bifida oder Anenzephalie
Blut	Beeinträchtigung der Erythropoese und Entstehung einer perniziösen Anämie Thrombozytopenie, Leukopenie, Hyperhomocysteinämie
Herz-Kreislauf	Erhöhtes Schlaganfallrisiko durch Anstieg von Homocystein im Blut
Nervensystem	Erhöhtes Risiko für Demenzerkrankungen und Polyneuropathien
Schleimhaut	Glossitis, Stomatitis, Schleimhautatropie im GIT und Urogenitaltrakt

Indikation

Effekt	Indikation	Dosierung
Physiologische Effekte mit niedrigen Nährstoffdosierungen	Zur allgemeinen Prävention	0,4 - 0,8 mg/d
	Zur Behandlung von Folsäuremangelerkrankungen wie makrozytärer hyperchromer Anämie oder Hyperhomocysteinämie	0,8 mg/d
	Zur Verbesserung der Versorgung mit Folsäure bei Frauen mit Kinderwunsch und in der Schwangerschaft	0,8 mg/d
	Zum Ausgleich von Folsäuremangel bedingt durch Arzneimittelinteraktionen wie z.B. mit oralen Kontrazeptiva oder durch Laxantienabusus	0,4 - 0,8 mg/d



Pharmakologische Effekte mit hohen Nährstoffdosierungen	Zur Behandlung von Folsäuremangel infolge von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen	1 - 10 mg/d

Einnahme

Allgemeiner Einnahmemodus
Wann	Folsäure sollte zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Nebenwirkungen
In sehr hohen Dosierungen können in seltenen Fällen Juckreiz und gastrointestinale Störungen auftreten.
Kontraindikationen
Megaloblastäre Anämie (Vitamin-B₁₂-Mangel)

Interaktionen

Interaktionen mit Arzneimitteln
Antiepileptika (z.B. Carbamazepin, Phenytoin)	Antiepileptika können den Folsäurespiegel beeinträchtigen.
Diuretika (z.B. Schleifendiuretika, Thiazide)	Beeinträchtigung der Resorption und erhöhte renale Exkretion. Furosemid stört den pH-Gradienten an der Bürstensaummembran des Dünndarms und verringert so die Resorption von Folsäure.
Orale Antidiabetika (Metformin)	Metformin kann den Folsäurespiegel senken.
NSAIDs (z.B. Ibuprofen, ASS)	Können durch gastrointestinale Schäden die Resorption von Folsäure stören. Folsäure kann durch ASS aus seiner Plasmaproteinbindung verdrängt und vermehrt ausgeschieden werden.
Estrogene (orale Kontrazeptiva)	Beeinträchtigung der Folsäureresorption (Substitution von Folsäure, Vitamin B₆ und Vitamin B₁₂ empfohlen).
Tetrazyklinantibiotika (z.B. Minocyclin)	Gegenseite Beeinträchtigung der Resorption und Wirkung, Langzeitgabe beeinträchtigt den Folsäurestatus
Sulfonamidantibiotika (z.B. Sulfasalazin)	Hemmt die Folsäurekonjugase und stört dadurch deren Resorption und Aktivität.
Methotrexat	Der Folsäureantagonist stört den Folsäurestoffwechsel der Folsäure. Bei gleichzeitiger Gabe kann es zu gegenseitiger Wirkungshemmung kommen. Bei Einnahme mit zeitlichem Abstand kann Folsäure die Methotrexatnebenwirkungen reduzieren.
Antidepressiva - SSRI (z.B. Sertralin, Fluoxetin)	Folsäuremangel kann die Verfügbarkeit von Serotonin im Gehirn beeinträchtigen. (Supplementierung kann Therapieerfolg verbessern.)
Nitrate (z.B. Glyceroltrinitrat, Isosorbidmononitrat)	Folsäure vermindert die Nitrattoleranz und reduziert das kardiovaskuläre Risiko.
Interaktionen mit anderen Nährstoffen
Spurenelemente	Zinkmangel beeinträchtigt die Folsäureresorption.
Vitamine	Vitamin C spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von Folsäure. Vitamine wirken synergistisch mit allen B-Vitaminen, vor allem mit Vitamin B₆und Vitamin B₁₂.

Verbindungen

Beschreibung des Mikronährstoffes

Wasserlösliches Vitamin

Verbindungen

Quatrefolic (6S)-5-Methyltetrahydrofolsäure-Glukosaminsalz) ist eine von Gnosis patentierte aktive Form mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit.
Metafolin (5-Methyltetrahydrofolinsäure und Calcium -L-Methylfolat) ist eine von Merck patentierte aktive Form.
Pteroylmonoglutaminsäure = synthetische Form der Folsäure

Referenzen

1) Gröber, U. 2008. Orthomolekulare Medizin. Ein Leitfaden für Apotheker und Ärzte.
2) Elmadfa, I. et al. 2012. Österreichischer Ernährungsbericht.
3) Hahn, A. et al. 2006. Ernährung. Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie.
4) Gröber, U. 20011. Mikronährstoffe. Metabolic Tuning – Prävention – Therapie.
5) B-Vitamin Treatment Trialists’ Collaboration: Homocysteine-lowering trials for prevention of cardiovascular Events. 2006. a review of design and power of large randomized trials. Am Heart J. 151(2):282-7.
6) Wilcox, A. J. et al. 2007. Folic acid supplements and risk of facial clefts: national population based case-control study. BMJ. 334(7591):464.
7) Jaszewski, R. et al. 2010 Folic acid supplementation inhibits recurrence of colorectal adenomas: a randomized chemoprevention trial. Am J Epidemiol.
8) Gao, Q. Y. et al. 2013. Folic acid prevents the initial occurrence of sporadic colorectal adenoma in Chinese older than 50 years of age: a randomized clinical trial. Cancer Prev Res (Phila). 6(7):744-52
9) Gröber, U. 2007. Arzneimittel und Mikronährstoffe. Medikationsorientierte Supplementierung.
10) Olteanu, H. Munson, T. Banerjee, R. 2002. Differences in the efficiency of reductive activation of methionine synthase and exogenous electron acceptors between the common polymorphic variants of human methionine synthase reductase. Biochemistry. 41(45):13378-85. .
11) Wilson, A. et al. 1999. A common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida. Mol Genet Metab. (4):317-23.
12) Seibold, P. et al. Polymorphisms in oxidative stress-related genes and postmenopausal breast cancer risk. Int J Cancer. 129(6):1467-76.
13) Jiang-Hua, Q. et al. 2014. Association of methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase polymorphisms with breast cancer risk and interaction with folate, vitamin B6, and vitamin B 12 intakes. Tumour Biol. 35(12):11895-901.
14) Ganz, A.B, et al. 2016. Genetic impairments in folate enzymes increase dependence on dietary choline for phosphatidylcholine production at the expense of betaine synthesis. FASEB J. 30(10):3321-3333.

Referenzen Interaktionen
Stargrove, M. B. et al. Herb, Nutrient and Drug Interactions: Clinical Implications and Therapeutic Strategies, 1. Auflage. St. Louis, Missouri: Elsevier Health Sciences, 2008.
Gröber, U. Mikronährstoffe: Metabolic Tuning –Prävention –Therapie, 3. Auflage. Stuttgart: WVG Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2011.
Gröber, U. Arzneimittel und Mikronährstoffe: Medikationsorientierte Supplementierung, 3. aktualisierte und erweiterte Auflage. Stuttgart: WVG Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2014.
Nayyar, A.S., Khan, M., Subhas, G.T. 2013. Phenytoin, epilepsy and folic acid interactions: Inside out.J Pharm Biomed Sci. 32(32): 1432-1438.
Nayyar, A.S., Nataraju, B., Subhas, G.T. 2012. Phenytoin-Folate Interactions: How Far is Safe Folate Supplementation in Phenytoin Treated Epileptic Patients? Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (06); 2012: 230-235.