Spermidin

Das natürlich vorkommende Polyamin Spermidin gehört zu den Kalorienrestriktionsmimetika, welche den Alterungsprozess hinauszögern und gleichzeitig vor altersassoziierten Krankheiten schützen. Diese Substanzen stellen die positiven Auswirkungen einer Ernährungsrestriktion nach und begrenzen dabei gleichzeitig ihre schädlichen Effekte. In humanepidemiologischen Studien stehen Kalorienrestriktionsmimetika in Assoziation mit verringerter kardiovaskulärer und krebsbedingter Mortalität und zeigen in Nagetiermodellen eine Stimulation der Krebs-Immunüberwachung. Spermidin verfügt demnach über eine mitochondriale Funktion, weist entzündungshemmende Eigenschaften auf und verhindert darüber hinaus die Alterung von Stammzellen.

Durch die höhere Lebenserwartung und den damit verbundenen Anstieg der älteren Bevölkerung treten in der Gesellschaft immer häufiger chronische Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Diabetes und Neurodegeneration auf (1)(2). Durch die damit verbundenen sozioökonomischen Auswirkungen werden Fastenregimes wie eine Ernährungsumstellung mit Kalorieneinschränkung oder intermittierendes Fasten eingesetzt um diese einzudämmen. Diese Interventionen konnten in Tests die Gesundheit aller Modellorganismen, einschließlich Nagetiermodellen und nichthumane Primaten, positiv beeinflussen und eine Auswirkung auf die Verlängerung des Lebens erzielen (2). Grund dafür sind anabole und katabole Reaktionen, welche die Entwicklung, aber auch Reifung und Alterung bestimmen und durch Nährstoffzufuhr, körperliche Aktivität und Elimination körpereigener Abfallprodukte gesteuert werden (3). Altern zeichnet sich vorwiegend durch die Akkumulierung unterschiedlicher molekularer Schäden aus, welche sich durch defekte Enzyme, fehlerhaft funktionierende Organellen, Proteinaggregaten oder auch Mutationen in der DANN kennzeichnen (4). Um ein gesundes Altern zu fördern ist die Abschwächung bzw. Verzögerung von zellulären und molekularen Veränderungen notwendig, welche den Alterungsprozess begünstigen und gleichzeitig altersassoziierte Pathologien fördern. Zu diesen gehören mitunter Telomerabnutzung, genomische Instabilität, Verlust der Protease, epigenetische Veränderungen, deregulierte Nährstoffsensorik, zelluläre Seneszenz, mitochondriale Dysfunktion, Stammzellerschöpfung, veränderte interzelluläre Kommunikation und chronische Entzündung. Aus diesem Grund zeigen Maßnahmen, welche die Lebensspanne von Modellorganismen verlängern, oftmals pleiotrope Effekte. Diese umfassen eine Verbesserung der mitochondrialen Stoffwechselfunktion und der Atmung, entzündungshemmende Eigenschaften, sowie eine verbesserte Protease (2).
 

In der experimentellen Wissenschaft der Langlebigkeit und des Anti-Agings ist CR einer der am besten erforschtesten Methoden mit einer nachweislichen Verlängerung der Lebensspanne und einer Reduktion einer Vielzahl altersbedingter Risikofaktoren und Krankheitsbilder, wie u.a. Typ-2-Diabetes, Adipositas, Neurodegeneration und Krebs bei einer Vielzahl von Organismen, inklusive Menschen und Primaten (5). Bei der CR handelt es sich um eine dauerhafte Reduktion der Kalorienaufnahme ohne Mangelernährung, jedoch ist die Umsetzung trotz der potenziell förderlichen Effekte nicht unbedenklich. Grund dafür ist die Schwierigkeit die richtige Intensität der CR zu finden, bei der schädliche Auswirkungen und Unterernährung vermieden werden, weswegen CR bereits erkrankten und älteren Personen nur in eingeschränkter Weise empfohlen wird (2). Bei der korrekten Ausführung der CR kommt es zu einer Erhöhung der metabolischen Flexibilität, sowie einer Reduktion von weißem Fettgewebe. Davon ist insbesondere viszerales Fett betroffen, welches aufgrund seiner diabetogenen und entzündungsfördernden Aktivität für das gesunde Altern besonders schädlich ist. CR erzielt die vielfältigsten Auswirkungen bezüglich Anti-Aging durch die Autophagie-Induktion im menschlichen Gewebe, welche nicht nur eine effiziente Qualitätskontrolle der Organellen fördert, sondern auch die immunologische Funktion verbessert, die optimale Stammzellaktivität unterstützt und die maligne Transformation hemmt. Autophagische Reaktionen verbessern mehrere Aspekte von altersbedingten Krankheiten, darunter Neurodegeneration, Arteriosklerose, Typ-2-Diabetes und Lebersteatose (3). Um Autophagie zu induzieren, handelt es sich bei CR um einer der effektivsten Strategien, da durch die Aktivierung gleich mehrerer relevanter Signalwege, die Gesundheitsspanne als auch die Lebensdauer verlängert werden (4). Da die wenigsten Menschen in der Lage sind strikte Ernährungsprogramme wie das intermittierende Fasten oder Kalorienrestriktion auf Dauer mit dem eigenen Lebensstil zu vereinbaren, stellt die Supplementierung mit CRM eine vielversprechende Möglichkeit dar (2).
 

Als CRM werden Substanzen bezeichnet, welche in der Lage sind die positiven Effekte von Kalorienrestriktion oder Fasten in pharmakologischer Weise zu imitieren, ohne deren potenziell negativen Auswirkungen zu übernehmen. CRM induzieren zellschützende Autophagie, bei der verschiedenen CRM auf unterschiedliche Moleküle abzielen, durch Mechanismen, welche die Deacetylierung von Proteinen aus Cytosol und Kern umfassen. Dabei hemmen sie die Synthese von Acetyl-CoA, das für die enzymatisch katalysierte Acetylierungsreaktion notwenidg ist, hemmen Acetyltransferasen direkt oder aktivieren Deacetylasen, insbesonders Sirtuine (2). Spermidin gilt nicht nur als natürlicher Auslöser der Autophagie, sondern auch als Anti-Aging Wirkstoff. Seine förderlichen Eigenschaften, die es mit der CR gemeinseam hat, quantifizieren diese Substanz als CRM. Bei Spermidin handelt es sich um ein Polyamin und ein ubiquitär vorkommendes Polykation, welches zur Aufrechterhaltung der Zellhomöostase beiträgt und mit wichtigen Zellfunktionen assoziiert ist. Polyamine verfügen über die Eigenschaft Polyamine zu binden und die DNA und RNA zu stabilisieren, weisen antioxidative Aktivitäten, sind für die Regulierung der Translation erforderlich und modulieren die Enzymfunktionen. Aus diesem Grund sind sie für Zellproliferation- und wachstum sowie Geweberegeneration unerlässlich und spielen darüber hinaus auch eine Rolle beim Lernen und Gedächtnisfunktionen sowie bei der Apoptose. Viele Effekte im Bezug auf Anti-Aging beruhen bei Spermidin auf der Fähigkeit die zytoprotektive Autophagie zu induzieren (5). Für die Verfügbarkeit von Spermidin im Körper sind die neben der zellulären Biosynthese auch die Produktion durch intestinale Mikroorganismen und die orale Aufnahme über die Nahrung relevant (2). Dabei weist eine Vielzahl von Lebensmitteln Spermidin auf, darunter Pilze, Vollkorngetreide, Mais, Weizenkeime, gereifter Käse und Hülsenfrüchte wie Soja (5). Durch die orale Aufnahme von Spermidin im Dünndarm, kommt es zu einer raschen Verteilung des Polyamins, ohne dabei abgebaut zu werden. Die durchschnittliche Aufnahmemenge aus der Nahrung liegt etwa bei 7-25 mg pro Tag, wobei beim Menschen mit steigendem Alter der körpereigene Spermidingehalt im Gewebe abnimmt (6).
 

In verschiedenen Tiermodellen wurde bereits der direkte Zusammenhang zwischen der Zufuhr von Spermidin und einer erhöhten Überlebensrate untersucht. So konnte gezeigt werden, dass eine 30%ige CR und eine Supplementierung mit Spermidin zu einer ähnlichen Adaptierung von Prozessen führt, die für die Zellhomöstase während des Alterns und Hungerns kritisch sind und induzieren darüber hinaus effektiv die Autophagie. In diesem Zusammenhang analysierten Forscher 2018 anhand einer prospektiven bevölkerungsbezogenen Studie die potenziellen Zusammenhänge zwischen dem Gehalt an Spermidin in der Nahrung und der menschlichen Sterblichkeit. Die Studie offenbarte eine umgekehrte Beziehung zwischen der Gesamtmortalität der Bevölkerung und der Aufnahme von Spermidin über die Nahrung und unterstützt den Zusammenhang zwischen einer spermidinreichen Ernährung und einer höheren menschlichen Überlebensrate (7).
 

In Studien führte die Gabe von Spermidin zu einer signifikanten Verbesserung von Merkmalen im Zusammenhang mit der Herzalterung, darunter diastolischer Dysfunktion, linksventrikulärer (LV) Hypertrophie und LV-Steifheit. Dabei schien Spermidin das Herz auf direkte Weise zu beeinflussen, da Parameter wie Lipidprofil, Insulinsensivität und Blutdruck unbeeinflusst blieben. In diesem Zusammenhang zeigte das Herz von Spermidin gefütterten und gealterten Mäusen in Transkriptom- und Proteomanalysen ein verjüngtes molekulares Muster, was die Erhaltung des Kontraktionsapparates, die Mitochondrienfunktion und die Fähigkeit zur Unterdrückung von Entzündungen betraf. Die günstigen Auswirkungen von Spermidin bei Mäusen waren ähnlich wie bei anderen Modellorganismen davor autophagieabhängig. Demnach erhöhte Spermidin aus der Nahrung die Rate, mit der Proteine und Zellmaterial im Autophagosom prozessiert werden, sowie die Eliminierung beschädigter Mitochondrien der Kariomyozyten (8). In einer Studie untersuchten Wissenschafter in einem Modell für bluthochdruckverursachtes kardiales Remodelling, ob Spermidin in einem Krankheitsmodell ähnlich schützend wirkt und fütterten salzempfindliche Dahl-Ratten mit einer stark salzhaltigen Diät. Es konnte gezeigt werden, dass die mit Spermidin gefütterten Ratten erst verspätet Hypertonie entwickelten und wiesen eine schwächere kardiale Hypertonie sowie eine verbesserte diastolische Funktion auf. Es wird davon ausgegangen, dass die kardioprotektive und blutdrucksenkenden Effekte von Spermidin möglicherweise durch eine verbesserte kardiale Autophagie und Mitophagie, sowie durch eine allgemein erhöhte Bioverfügbarkeit von Arginin vermittelt werden (9).
 

Studien belegen den Zusammenhang zwischen kurzzeitigem Fasten oder autophagieinudzierenden CRMs wie Spermidin und der Verbesserung der antitumoralen Wirksamkeit einer Chemotherapie. Des Weiteren deuten einige Daten darauf hin, dass langfristige Erfolge einer konventionellen Chemo- und Strahlentherapie weitgehend von deren Fähigkeit zur Wiederherstellung der Immunüberwachung in der Bekämpfung von Krebs bestimmt wird. Dabei sind es vor allem Chemotherapien mit Anthracyclinen oder Oxaliplatin, welche zu einer Stimulation des immunogenen Zelltods (ICD) führen und daher absterbende Tumorzellen in einen therapeutischen Impfstoff umwandeln, welcher eine starke oder durch zytotoxische T-Lymphozyten vermittelte Immunanwort gegen die restlichen Tumorzellen hervorruft.  Chemotherapeutika, welche ICD stimulieren, haben darüber hinaus die besondere Fähigkeit die Autophagie anzuregen. Die Autophagie bildet in normalen Zellen eine Barriere gegen die promaligne Transformation, weswegen viele Onkosuppressor-Proteine die Autophagie fördern und mehrere Onkoproteine sie unterdrücken. Im Gegensatz dazu kann die Autophagie in neoplastischen Zellen jedoch die Anpassung an zellinternen- und externen Stress erleichtern und somit zu einer Begünstigung der Tumorprogression führen. Daher kann die Autophagie je nach Zusammenhang der Onkogenese entweder entgegenwirken oder die maligne Progression erleichtern (11). Obwohl erste Forschungsergebnisse an transgenen und Knock-out-Mäusen eine Förderung der Krebsentstehung durch die Amplifikation der Polyaminsynthese nahelegen, zeigen aktuelle Forschungen an gealterten Mäusen kein erhöhtes Krebsrisiko infolge der Spermidinfütterung. Ganz im Gegenteil, einige Krebsarten wie Darmkrebs traten sogar seltener auf (7). Im Versuch an Mäusen konnte die Kombination von Spermidin, CRM und dem Chemotherapeutikum Mitoxantron eine deutlich stärkere Anti-Krebs-Aktivität erreichen, als die Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die pharmakologisch induzierte Autophagie die Wirksamkeit von Krebstherapien durch die Verstärkung der T-Zell-vermittelten Immunantwort verbessern könnte (11).
 

Die immer älter werdende Gesellschaft bringt auch eine erhöhte Anzahl an Fällen der Alzheimer-Demenz mit sich, wodurch die Entwicklung wirksamer Strategien auf diesem Gebiet von immer höher werdender Wichtigkeit sind (1). Einer altersbedingten Abnahme der kognitiven Fähigkeiten kann durch einen gesunden Lebensstil vorgebeugt werden, darunter auch durch CR und das CRMimetikum Spermidin. In diesem Zusammenhang untersuchte 2018 eine randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Phase-IIa-Pilotstudie die Effekte einer dreimonatigen Supplementierung mit Spermidin auf die kognitive Leistungsfähigkeit älterer Personen mit subjektivem kongitivem Rückgang (subjective cognitive decline; SCD). Als gut charakterisierter verhaltensbezogener Marker für alters- und krankheitsbedingten Gedächtnisverlust wird das mnemnomische Unterscheidungsvermögen herangezogen, welche die Unfähigkeit, zwischen ähnlichen im Gedächtnis gespeicherten Gegenständen zu unterscheiden, bezeichnet. Bei der Gabe von 1,2 mg Spermidin kam es nach dreimonatiger Intervention zu einer moderaten Steigerung der Gedächtnisleistung sowie zu einer Verbesserung des mnemonischen Unterscheidungsvermögens. Potenzielle Gründe dafür könnten die Wiederherstellung der Autophagie mit der damit verbundenen Eliminierung der pathogenen Proteinaggregate und des Schutzes der Hirnfunktion. Diese Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die Supplementierung mit Spermidin zu einer Verzögerung des Gedächtnisverlustes bei älteren Menschen mit SCD (einer anerkannten Risikopopulation), bei gleichzeitiger ausgezeichneter Verträglichkeit darstellt (12)(13).

1) Wirth, M. et al. 2019. Effects of spermidine supplementation on cognition and biomarkers in older adults with subjective cognitive decline (SmartAge) – study protocol for a randomized controlled trial. Alzheimers Res Ther. 11(1):36.
2) Madeo, F. et al. 2018. Spermidine in health and disease. Science. 359(6374):eaan2788.
3) López-Otín, C. et al. 2016. Metabolic Control of Longevity. Cell. 166(4):802–21.
4) Madeo, F. et al. 2015. Essential role for autophagy in life span extension. J Clin Invest. 125(1):85–93.
5) Ekmekcioglu, C. 2019. Nutrition and longevity – From mechanisms to uncertainties. Crit Rev Food Sci Nutr. doi: 10.1080/10408398.2019.1676698.
6) Pucciarelli, S. et al. 2012. Spermidine and spermine are enriched in whole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res. 15(6):590–5.
7) Kiechl, S. et al. 2018. Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr. 108(2):371–80.
8) Tong, D., Hill, J. A. 2017. Spermidine Promotes Cardioprotective Autophagy. Circ Res. 120(8):1229–31.
9) Eisenberg, T. et al. 2016. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med. 22(12):1428–38.
10) de Cabo, R., Navas, P. 2016. Spermidine to the rescue for an aging heart. Nat Med. 22(12):1389–90.
11) Pietrocola, F. et al. 2016. Caloric Restriction Mimetics Enhance Anticancer Immunosurveillance. Cancer Cell. 30(1):147–60.
12) Wirth, M. et al. 2018. The effect of spermidine on memory performance in older adults at risk for dementia: A randomized controlled trial. Cortex. 109:181–8.
13) Schwarz, C. et al. 2018. Safety and tolerability of spermidine supplementation in mice and older adults with subjective cognitive decline. Aging (Albany NY). 10(1):19–33.